解密蛋白质是如何将好转变为坏的结构机理

解密蛋白质是如何将好转变为坏的结构机理
，《自然-化学生物》杂志发表了中国籍生物物理学家任罡的题目为《酯转移蛋白（CETP）脂
蛋白间传递酯的结构机理》的论文。该论文被美国劳伦斯伯克利国家实验室网页头版头条报
道。论文的*作者为伯克利实验室的张磊博士后，其在任罡博士指导下，通过合作方式，对
酯转移蛋白的功能机理完成了一个完整的研究。

酯转移蛋白CETP是一种与心血管心脏疾病密切相关的蛋白。CETP可以将血液中的高密度脂蛋
白（俗称好）转移到低密度脂蛋白中，增加低密度脂蛋白（俗称坏）的
含量。大量研究已经证实，人体中高水平的低密度脂蛋白含量和低水平的高密度脂蛋白胆固
醇含量是心血管疾病病因的主要指数。低密度脂蛋白会将其内部沉积在动脉血管壁上从而形
成动脉粥样硬化斑，造成血管堵塞；而与之*相反的是，高密度脂蛋白可以将血管组织中的胆固
醇转移至肝脏分解，从而清除动脉血管壁上的硬化斑，保护血管畅通。然而，在高密度脂蛋白将胆
固醇转移至肝脏的过程中，酯转移蛋白CETP又会将尚未运到肝脏中的酯从高密度脂蛋
白转移到低密度脂蛋白中，进而提高了人体患心血管疾病的危险性。由于CETP的缺乏与高水平的高
密度脂蛋白含量有密切关联，因此CETP就成为当今治疗心血管疾病药物设计的靶点。

迄今为止，已有数家生物制药公司对酯转移蛋白CETP的抑制类药物先后进行了大规模的临床
药物试验。其中包括世界zui大的制药公司美国辉瑞制药有限公司的Torcetrapib，*二大医药
公司默沙东的Anacetrapib，以及欧盟zui大的罗氏公司（瑞士）的Dalcetrapib。而入三期临
床试验的美国辉瑞制药有限公司的Torcetrapib，已于2006年底宣告失败，此举造成两百一十亿美
元的股票市场价值的流失，八亿美元的投资损失以及两千多名员工的失业。造成辉瑞三期临床试验
失败的主要原因之一就是－－CETP和各种脂蛋白之间的结合方式以及从高密度脂蛋白向低密度
脂蛋白转移的机理没有被确定。

为解决这一科研难题，任罡博士所主导的合作科研小组（成员由来自于三个国家的九所科研机
构以及美国辉瑞制药公司）开创性地利用了针对脂蛋白的特殊负染色电子显微镜技术、高动态蛋白
结构的电子显微图像筛选与三维重构技术、正交测量颗粒尺寸随时间变化的统计分析方法，结合位
点的抗体测量法，以及两种独立的分子动力学模拟等手段，系统地完成了酯转移蛋白的结构
功能研究。

在本篇论文中，通过对不同结合体以及抗体的定位标示的电镜研究，任罡博士小组发现CETP的一端
嵌入到高密度脂蛋白（HDL）内部，而其另一端和低密度脂蛋白（LDL）结合，形成类哑铃状三连体
结构。结构分析揭示：CETP是以一种油性通道方式将好转化成坏，而不是猜想的载体
方式传送的；载体模型所预测的CETP与脂蛋白的结合位点和油性通道模型的结合位点*不
同。

尤为值得一提的是，此项科研工作中所提及的CETP （~53 千道尔顿）是人类研究*利用透射电子
显微镜单颗粒分析方法进行三维结构重构的zui小蛋白质。更重要的是，本论文成功地利用电子
显微镜对蛋白质功能进行了完整的系统研究，此项研究成果对于人类心血管疾病类药物的研发具有
战略性的指导意义与应用价值。