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血管紧张素Ⅰ转化酶抑制药(ACEI)
发布时间:2022-11-15      点击次数:66

一、主要影响血容量的抗高血压药

  利尿药是治疗高血压的常用药,要单独治疗轻度高血压,也常与其他降压药合用以治疗中、重度高血压。一般认为利尿药初期降压机制是排钠利尿、造成体内Na+、水负平衡,使细胞外液和血容量减少之故。应用利尿药,当血容量及心输出量已逐渐恢复至正常时,血压仍可持续降低,其可能机制如下:①因排钠而降低动脉壁细胞内Na+的含量,并通过Na+-Ca2+交换机制,使胞内Ca2+量减少。②降低血管平滑肌对血管收缩剂如的反应性。③诱导动脉壁产生扩血管物质,如激肽,前列腺素等。

  摄入大量NaCl能对抗利尿药的降压作用,限制NaCl摄入则能增强其降压作用,说明排Na+是利尿药降压的重要原因。

  临床治疗高血压以噻嗪类利尿药为主,但应用常致不良反应如:降低血钾、钠、镁,增加血中总,甘油三酯及低密度脂蛋白含量,增加尿酸及血浆肾素活性。大剂量噻嗪类利尿药还可加剧脂血症,降低糖耐量等。但使用低剂量的双氢,则可避免代谢方面的副作用,其他如呋噻米、等也可应用。

  一般情况下,利尿药不作为轻症高血压的一线药,而用于高血压危象及伴有慢性肾功能不良的高血压患者,因其不降低肾血流,并有较强的利Na+作用。

  二、β受体阻断药

  β受体阻断药均有良好的抗高血压作用,现以普萘洛尔为例介绍如下:

  【抗高血压作用】用普萘洛尔数天后,收缩压可下降5%~20%,舒张压下降0%~5%,合用利尿药降压作用更显著。静脉注射普萘洛尔后可使心率减慢,心输出量减少,但血压仅略降或不降,这是压力感受器反射使外周阻力增高的结果。

  有少数人,使用β阻断药后,总外周阻力增高,推测是激活了血管的α受体,故外周血管有病者,禁用本药。

  【作用机制】普萘洛尔降低血压是其β受体阻断作用所继发的,对其进一步机制有以下几种看法。

  .减少心输出量 普萘洛尔阻断心β受体,抑制心肌收缩性并减慢心率,使心输出量减少,因而降低血压。给药后这一作用出现迅速,而降压作用出现较慢。

  2.抑制肾素分泌 肾交感神经通过β受体促使邻球器分泌并释放肾素,普萘洛尔能抑制之,从而降低血压。具有强内在活性的吲哚洛尔在降压时,并不影响血浆肾素活性。

  3.降低外周交感神经活性 普萘洛尔也能阻断某些支配血管的能神经突触前膜的β2受体,抑制其正反馈作用而减少的释放。

  4.中枢降压作用 已知下丘脑、延髓等部位有β受体,中枢给予微量普萘洛尔能降低血压,同量静脉注射却无效。与之相反的证据是,不能进入中枢的β阻断药,却有降压作用。因此中枢β受体在血压调节中的意义,尚待阐明。

  β受体阻断药的作用机制较为复杂,可能在某种病情发展中某一机制起主导作用,而在另种病情过程中,另一机制占主要地位。

  【临床应用】β受体阻断药已广泛用于治疗高血压,对轻、中度高血压有效,对高血压伴心绞痛者还可减少发作。此外,对伴有心输出量及肾素活性偏高者,对伴脑血管病变者疗效也较好。普萘洛尔的用量个体差异较大,一般宜从小量开始,以后逐渐递增,但每日用量以不超过300mg为宜。在β受体阻断药中,选择性β受体阻断药美托洛尔(metoprolol),(atenolol)的作用优于普萘洛尔,它们在低剂量时主要作用于心脏,而对支气管的影响小,对伴有阻塞性肺疾患者相对安全些。

  三、钙拮抗药

  钙拮抗药能抑制细胞外Ca2+的内流,能松弛平滑肌、舒张血管,使血压下降。降血压时并不降低重要器官的血流量,不引起脂质代谢及葡萄糖耐受性的改变(详见二十一章)。

  

  (nifedipine)对轻、中、重度高血压者均有降压作用,但对正常血压者则无降压效。口服30~60分钟见效,持效3小时,t/2约3~4小时。在离体血管实验中,它能明显抑制高钾去极化所致的收缩反应,对所致的收缩反应则抑制较弱,但对自发性高血压大鼠的血管标本,由所引起的收缩反应却有明显的抑制作用,这似能说明对血压正常者无降压作用的理由,此外,也可抑制内皮素诱导的肾血管的收缩。

  降压时伴有反射性心率加快和心搏出量增加,也增高血浆肾素活性,合用β受体阻断药可免此反应而增其降压作用。

  临床用于治疗轻、中、重度高血压,可单用或与利尿药、β阻断药合用。

  常见不良反应有头痛、脸部潮红、眩晕、心悸、踝部水肿等。其引起踝部水肿为毛细血管前血管扩张而不是水钠潴留所致。

  同类药物维拉帕米、地尔硫、、等也用于治疗高血压,并取得良好的效果。其中有钙拮抗药尚有“利尿作用”,能抑制肾小管细胞对Na+的再吸收,能选择性扩张肾入球小动脉,增加肾小球滤过率。

  粉防已碱

  粉防已碱(tetrandrine)是中药粉防已根中所含的生物碱,对自发性高血压大鼠及高血压患者均有明显的降压作用,为其钙拮抗作用所致,已证明它能抑制T及L型钙通道。一般口服给药,对重度高血压及高血压危象者可静脉注射。

  本药无严重不良反应,少数患者有轻度恶心及上腹部不适等。

  四、影响血管紧张素Ⅱ形成的抗高血压药——血管紧张素Ⅰ转化酶抑制剂

  肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)在血压调节及高血压发病中都有重要影响。

  近几年来合成了一系列血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitors,ACEI),如(captopril),依那普利(enalapril),(ramipril),赖诺普利(lysinopril)及(perindopril)等。它们能有效地降低血压,对心功能不全及缺血性心脏病等也有良效。

  现代分子生物学研究证明,在心血管、脑、肾等组织中存在着肾素、血管紧张素原的mRNA,局部有相关基因表达,故提出在组织中存在独立的RAAS(系由局部合成),该系统以旁分泌及自分泌方式对心血管及神经系统功能,甚至结构起调节作用。血管中局部产生的血管紧张素Ⅱ(ATⅡ)可增加血管的收缩性能,并促进的释放,而导致血管收缩,血压上升,实验见ATⅡ能促进培养的血管平滑肌细胞生长、增殖,增加蛋白质合成及细胞体积。

  ATⅡ促进血管平滑肌生长的作用可引发血管增生及血管壁中层增厚等。

  【药理作用及作用机制】ACEI能使血管舒张,血压下降,其作用机制如下:

  .抑制循环中RAAS

  ACEI主要通过抑制ATⅡ的形成而起作用,对血管、肾有直接影响。并通过并感神经系统及醛固酮分泌而发生间接作用。这是改变血流动力学的主要因素,也是用药初期外周血管阻力降低的原因。

  2.抑制局部组织中RAAS

  组织RAAS对心血管系统的稳定有重要作用,组织中的血管紧张素Ⅰ转化酶(ACE)与药物的结合较持久,因此对酶的抑制时间更长,进而降低释放,降低交感神经对心血管系统的作用,有助于降压和改善心功能。此与药物的降压疗效有关,药物与ACE的结合方式见图26-,以为例,的三个基团可与酶的三个活性部位相结合,一是羧基与酶的正电荷部位()呈离子键结合;二是肽链的羰基与酶的供氢部位呈氢键结合;三是巯基与酶的Zn2+结合,终使酶失去活性。

  3.减少缓激肽的降解 当ACE(即激肽酶Ⅱ)受到药物抑制时,组织内缓激肽(bradykinin,BK)降解减少,局部血管BK浓度增高。BK是血管内皮L--NO途径的重要激活剂,它作用于内皮的β2-受体而引起EDHF(血管内皮超极化因子)及NO的释放,因而发挥强有力的扩血管效应及抑制血小板功能。此外,BK可刺激细胞膜磷脂游离出花生四烯酸(AA),促进前列腺素的合成而增加扩血管效应.
 

详情请看:血管紧张素Ⅰ转化酶抑制药(ACEI)

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