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药物消除动力学
发布时间:2022-11-15      点击次数:34

 从生理学看,体液被分为血浆、细胞间液及细胞内液几个部分。为了说明药动学基本概念及规律现假定机体为一个整体,体液存在于单一空间,药物分布瞬时达到平衡(一室模型)。问题虽然被简单化,但所得理论公式不失为临床应用提供了基本规律。按此假设条件,药物在体内随时间变化可用下列基本通式表达:dC/dt=kCn。C为血药浓度,常用血浆药物浓度。k为常数,t为时间。由于C为单位血浆容积中的药量(A),故C也可用A代替:dA/dt=kCn,式中n=0时为零级动力学(zero-order kinetics),n=时为一级动力学(first-order kinetics),药物吸收时C(或A)为正值,消除时C(或A)为负值。在临床应用中药物消除动力学公式比较常用,故以此为例如以推导和说明。

 
一、零级消除动力学
 
  当n=0时,-dC/dt=KC0=K(为了和一级动力学中消除速率常数区别,用K代k),将上式积分得:
 
  Ct=C0- Kt,C0为初始血药浓度,Ct为t时的血药浓度,以C为纵座标、t为横座标作图呈直线(图3-6),斜率为K,当Ct/C0=/2时,即体内血浆浓度下降一半(或体内药量减少一半)时,t为药物消除半衰期(half-life time, t/2)。
 
  按公式/2C0=C0-Kt/2可见按零级动力学消除的药物血浆半衰期随C0下降而缩短,不是固定数值。零级动力学公式与酶学中的Michaelis-Menten公式相似:,式中S为酶的底物,Vmax为zui大催化速度,Km为米氏常数。当[S]>>Km时,Km可略去不计,ds/dt=Vmax,即酶以其zui大速度催化。零级动力学公式与此一致,说明当体内药物过多时,机体只能以zui大能力将体内药物消除。消除速度与C0高低无关,因此是恒速消除。例如饮酒过量时,一般常人只能以每小时0ml乙醇恒速消除。当血药浓度下降至zui大消除能力以下时,则按一级动力学消除。体内药物过多,超过机体zui大消除能力(虚线)时为零级动力学恒速消除
体内药物降至虚线以下时为一级动力学恒比消除。插图纵坐标为对数标尺
 
  二、一级消除动力学
 当n=时,-dC/dt=keC=keC,式中k用ke表示消除速率常数 (elimination rate constant)。将上式积分得可见按一级动力学消除的药物半衰期与C高低无关,是恒定值。体内药物按瞬时血药浓度(或体内药量)以恒定的百分比消除,单位时间内实际消除的药量随时间递减。消除速率常数(ke)的单位是h-,它不表示单位时间内消除的实际药量,而是体内药物瞬时消除的百分率。例如ke=0.5h-不是说每小时消除50%(如果t/2=小时则表示每小时消除50%)。按t/2=0.693/ke计算t/2=.39h,即需.39h后才消除50%。再按    计算,小时后体内尚存60.7%。绝大多数药物都按一级动力学消除。这些药物在体内经过t时后尚存
当n=5时,At≈3%A0,即经过5个t/2后体内药物已基本消除干净。与此相似,如果每隔一个t/2给药一次(A0),则体内药量(或血药浓度)逐渐累积,经过5个t/2后,消除速度与给药速度相等,达到稳态(steady state):
当n=5时,At≈97%A0。这一时间,即5个t/2不因给药剂量多少而改变。具体数值见表3-2。
药物自体内消除的一个重要指标是血浆清除率(plasma clearance,Cl),是肝肾等的药物消除率的总和,即单位时间内多少容积血浆中的药物被消除干净,单位用L·h-(也有人用ml·min-,和肌酐消除率一致)或按体重计算 L·kg-·h-。按定义,CL=RE/Cp,RE是消除速率(rate of elimination),即单位时间内被机体消除的药量,Cp为当时的血浆药物浓度。由于RE非固定值也不易检测,故常用表观分布容积(apparent volume of distribution, Vd)计算。 Vd是指静脉注射一定量(A)药物待分布平衡后,按测得的血浆浓度计算该药应占有的血浆容积。事实上静注药物后未待分布平衡已有部分药物自尿排泄及(或)在肝转化而消除,故必需多次检测Cp,作时量曲线图,将稳定下降的消除段向O时延升至和Y轴交点以求得理论上静注药量A在体内分布平衡时的血浆浓度C0,以此算出Vd=A/C0(图3-7)。按RE=keA,Cp=A/Vd,故Cl=keVd。在一级动力学的药物中,Vd及Cl是两个独立的药动学指标,各有其固定的数值,互不影响,也不因剂量大小而改变其数值。Vd是表观数值,不是实际的体液间隔大小。除少数不能透出血管的大分子药物外,多数药物的Vd值均大于血浆容积。与组织亲和力大的脂溶性药物其Vd可能比实际体重的容积还大。Cl也不是药物的实际排泄量。它反映肝和(或)肾功能,在肝和(肾)功能不足时Cl值会下降,因为Cl是肝肾等消除能力的总和。肝清除率虽然难测,但有重要的理论意义。肝清除率小的药物,首关消除少,其口服生物利用度大,但易受肝功能,血浆蛋白结合力及肝药酶诱导或抑制药的影响。肝清除率大的药物,首关消除多,其口服生物利用度小。有些药物的肝清除率很高,接近肝血流量,称为灌流限制性清除,其肝清除率受肝血流量影响较大。药物以原形自肾消除的百分率比较容易测定。自肾排泄多的药物易受肾功能影响,自肾排泄少的药物易受肝功能影响。医生可以据此在肝或肾功能不足病人适当调整剂量。在零级动力学的药物中,RE以恒速消除,不随Cp下降而改变,故Cl 值不固定,与Cp成反比。
 
详情请看:药物消除动力学
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